ภาวะกรดมาโลนิกและกรดเมทิลมาโลนิกในปัสสาวะ
ภาวะกรดมาโลนิกและกรดเมทิลมาโลนิกในปัสสาวะสูง (Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA) หรือเรียกอีกอย่างว่า ภาวะกรดมาโลนิกและกรดเมทิลมาโลนิกในเลือดสูง (Combined malonic and methylmalonic acidemia, CMAMMA) เป็นโรคทางเมตาบอลิกที่สามารถถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์ได้ ซึ่งเป็นภาวะที่มีระดับกรดมาโลนิก (Malonic acid) และ กรดเมทิลมาโลนิก (Methylmalonic acid) ในปริมาณสูง นักวิจัยบางคนตั้งสมมติฐานว่า CMAMMA อาจเป็นหนึ่งในรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดของภาวะกรดเมทิลมาโลนิกในเลือดสูง (Methylmalonic acidemia) และอาจเป็นหนึ่งในรูปแบบความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมแต่กำเนิดที่พบบ่อยที่สุด เนื่องจากมีการวินิจฉัยไม่บ่อยนัก จึงมักตรวจไม่พบ
อาการและอาการแสดง
ฟีโนไทป์ทางคลินิกของ CMAMMA มีความแตกต่างกันอย่างมากและมีอาการตั้งแต่ไม่รุนแรงจนถึงรุนแรง พยาธิสรีรวิทยาเบื้องหลังยังไม่เป็นทราบแน่ชัด โดยมีการรายงานอาการต่อไปนี้ในการทบทวนงานวิจัย:
- ภาวะเลือดเป็นกรดเมตะบอลิก
- อาการโคม่า
- ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ
- อาการชัก
- โรคทางเดินอาหาร
- พัฒนาการล่าช้า
- พูดช้า
- ภาวะเจริญเติบโตล่าช้า
- โรคทางจิตเวช
- ปัญหาความจำ
- ภาวะการทำงานของสมองเสื่อมถอย (Cognitive decline)
- กลุ่มอาการทางสมอง (Encephalopathy)
- โรคกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ (Cardiomyopathy)
- ลักษณะผิดปกติต่างๆ
เมื่ออาการแรกปรากฎขึ้นในเด็ก มักจะเป็นกลุ่มอาการทางเมตาบอลิซึมหรือ Intermediary Metabolic Disorders ในขณะที่ในผู้ใหญ่มักมีอาการทางระบบประสาท
สาเหตุ
CMAMMA สามารถแบ่งตามสาเหตุออกเป็นความผิดปกติที่กรรมพันธุ์สองกลุ่ม: กลุ่มแรกคือความบกพร่องของเอนไซม์ acyl-CoA synthetase family member 3 ในไมโตคอนเดรีย ซึ่งเข้ารหัสโดยยีน ACSF3 (OMIM#614265); และอีกกลุ่มคือความผิดปกติอื่นๆ นั่นคือการพร่อง malonyl-CoA decarboxylase ที่เข้ารหัสโดยยีน MLYCD (OMIM# 248360)
การวินิจฉัย
เนื่องจากอาการทางคลินิกที่หลากหลายและส่วนใหญ่ต้องผ่านโปรแกรมการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิด CMAMMA จึงเป็นภาวะที่ไม่ค่อยเป็นที่รู้จักมากนัก
โปรแกรมการตรวจคัดกรองทารก
ใน CMAMMA เนื่องจากยีน ACSF3 ไม่ส่งผลให้เกิดการสะสมของ Methylmalonyl-CoA, Malonyl-CoA หรือ Propionyl-CoA และไม่พบความผิดปกติในโปรไฟล์ของ Acylcarnitine จึงทำให้ตรวจไม่พบ CMAMMA ด้วยโปรแกรมการตรวจเลือดคัดกรองทารกแรกเกิดตามมาตรฐาน
กรณีพิเศษคือรัฐเกแบ็ก (Quebec) ซึ่งนอกจากการตรวจเลือดแล้ว ยังตรวจคัดกรองปัสสาวะในวันที่ 21 หลังคลอดด้วยโปรแกรมตรวจคัดกรองเลือดและปัสสาวะในทารกแรกเกิดของรัฐเกแบ็ก ทำให้รัฐเกแบ็กน่าสนใจสำหรับการวิจัย CMAMMA เนื่องจากเป็นกลุ่มผู้ป่วยกลุ่มเดียวในโลกที่ไม่มีอคติในการคัดเลือก
อัตราส่วนกรดมาโลนิกต่อกรดเมทิลมาโลนิก
สามารถแยกความแตกต่างของ CMAMMA ออกจาก Classic Methylmalonic Acidemia ได้อย่างชัดเจน ด้วยการคำนวณอัตราส่วนกรดมาโลนิก/กรดเมทิลมาโลนิกในพลาสมา ซึ่งเป็นจริงสำหรับทั้งผู้ที่ตอบสนองและผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อวิตามินบี 12 ในภาวะกรดเมทิลมาโลนิกในเลือดสูง (Methylmalonic Acidemia) ทั้งนี้การใช้ค่ากรดมาโลนิกและค่ากรดเมทิลมาโลนิกจากปัสสาวะไม่เหมาะสำหรับการคำนวณอัตราส่วนนี้
ใน CMAMMA เนื่องจากยีน ACSF3 ทำให้ระดับของกรดเมทิลมาโลนิกสูงกว่ากรดมาโลนิก ทั้งนี้ในทางตรงกันข้าม การย้อนกลับเกิดขึ้นได้สำหรับ CMAMMA หากพร่อง Malonyl-CoA decarboxylase
การทดสอบทางพันธุกรรม
สามารถวินิจฉัย CMAMMA ได้ด้วยการวิเคราะห์ยีน ACSF3 และ MLYCD นอกจากนี้การตรวจคัดกรองพาหะแบบครอบคลุมในช่วงการรักษาภาวะเจริญพันธุ์ยังสามารถระบุพาหะของการกลายพันธุ์ในยีน ACSF3 ได้ด้วย