อเล็กทีนิบ

อเล็กทีนิบ

ข้อมูลทางคลินิก
การอ่านออกเสียง	/əˈlɛktɪnɪb/ ə-lek-ti-nib
ชื่อทางการค้า	Alecensa
AHFS/Drugs.com	โมโนกราฟ
MedlinePlus	a616007
ข้อมูลทะเบียนยา	EU EMA: by INN US DailyMed: Alectinib
ระดับความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์	AU: D US: N (ยังไมได้จำแนก)
ช่องทางการรับยา	รับประทาน (แคปซูล)
รหัส ATC	L01ED03 (WHO)
กฏหมาย
สถานะตามกฏหมาย	US: ℞-only EU: Rx-only
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ชีวประสิทธิผล	37% (ภายใต้สภาวะให้อาหาร)
การจับกับโปรตีน	>99%
การเปลี่ยนแปลงยา	ส่วนใหญ่โดย CYP3A4
สารซึ่งได้หลังการเปลี่ยนแปลงยา	M4 (สารออกฤทธิ์)
ครึ่งชีวิตทางชีวภาพ	33 ชั่วโมง (อเล็กทีนิบ), 31 ชั่วโมง (M4)
การขับออก	อุจจาระ (98%)
ตัวบ่งชี้
ชื่อตามระบบ IUPAC 9-Ethyl-6,6-dimethyl-8-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
เลขทะเบียน CAS	1256580-46-7
PubChem CID	49806720
DrugBank	DB11363
ChemSpider	26326738
UNII	LIJ4CT1Z3Y
KEGG	D10542 as HCl: D10450
ChEBI	CHEBI:90936
ECHA InfoCard	100.256.083
ข้อมูลทางกายภาพและเคมี
สูตร	C30H34N4O2
มวลต่อโมล	482.63 g·mol−1
แบบจำลอง 3D (JSmol)	Interactive image
SMILES CCc1cc2c(cc1N3CCC(CC3)N4CCOCC4)C(c5c(c6ccc(cc6[nH]5)C#N)C2=O)(C)C
InChI InChI=1S/C30H34N4O2/c1-4-20-16-23-24(17-26(20)34-9-7-21(8-10-34)33-11-13-36-14-12-33)30(2,3)29-27(28(23)35)22-6-5-19(18-31)15-25(22)32-29/h5-6,15-17,21,32H,4,7-14H2,1-3H3 COPY Key:KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N
สารานุกรมเภสัชกรรม

อเล็กทีนิบ (INN: Alectinib และชื่อทางการค้า Alecensa) เป็นยารับประทานที่ออกฤทธิ์ขัดขวางการทำงานของเอนไซม์อะนาพลาสติกลิมโฟมาไคเนส (anaplastic lymphoma kinase, ALK) และใช้ในการรักษามะเร็งปอดชนิดเซลล์ที่ขนาดไม่เล็ก (non-small cell lung cancer, NSCLC) พัฒนาขึ้นโดยบริษัทชูไก ฟาร์มาซูติคอล (Chugai Pharmaceutical) ประเทศญี่ปุ่น ซึ่งเป็นบริษัทในเครือของกลุ่มบริษัทฮอฟฟ์แมน-ลา โรช

ประวัติ การทดลองทางคลินิก การอนุมัติ และการใช้ทางการแพทย์

อเล็กทีนิบ ได้รับการอนุมัติในประเทศญี่ปุ่นเมื่อเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2557 สำหรับการรักษามะเร็งปอดชนิดเซลล์ที่ขนาดไม่เล็ก (NSCLC) ซึ่งตรวจพบยีนลูกผสม ALK, ไม่สามารถผ่าตัดได้, ระยะลุกลาม หรือกลับเป็นซ้ำ

ยาได้รับการอนุมัติเร่งด่วนจากองค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2558 ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งชนิด NSCLC ที่ตรวจพบ ALK-positive ซึ่งมีอาการรุนแรง โดยโรคแย่ลงภายหลังรักษาด้วยยาไครโซทีนิบ (Crizotinib, Xalkori) หรือผู้ที่ไม่สามารถทนต่อการรักษาดังกล่าว (สิ่งนี้ถูกแปลงเป็นการอนุมัติเต็มรูปแบบในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2560)

ได้รับการอนุมัติแบบมีเงื่อนไขจากองค์การยาแห่งสหภาพยุโรป (European Medicines Agency) ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2560 สำหรับข้อบ่งชี้เดียวกัน ซึ่งหมายความว่ากำลังรอการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันอัตราส่วนผลประโยชน์-ความเสี่ยง ในเชิงบวก

การอนุมัติมีพื้นฐานมาจากการทดลองสองฉบับ: ในการทดลองระยะที่ I–II ของประเทศญี่ปุ่น หลังจากผ่านไปประมาณ 2 ปี ผู้ป่วยร้อยละ 19.6 มีผลการตอบสนองอย่างสมบูรณ์ โดยอัตราการรอดชีวิตที่มะเร็งไม่มีการลุกลามสองปีอยู่ที่ร้อยละ 76 ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2559 การศึกษา J-ALEX ระยะที่ 3 ที่เปรียบเทียบอเล็กทีนิบ กับไครโซทีนิบ ถูกยกเลิกก่อนกำหนด เนื่องจากการวิเคราะห์ระหว่างกาลแสดงให้เห็นว่าผู้ได้รับอเล็กทีนิบมีการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามยาวนานกว่า

ในเดือนพฤศจิกายน พ.ศ. 2560 องค์การอาหารและยาสหรัฐอนุมัติอเล็กทีนิบเป็นการรักษาลำดับแรกสำหรับรักษาผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์ที่ขนาดไม่เล็กซึ่งมี ALK-positive ในระยะแพร่กระจาย โดยอิงจากผลของการทดลอง ALEX ระยะที่ 3 เปรียบเทียบกับยาไครโซทีนิบ

ข้อห้าม

ไม่มีข้อห้ามใช้ภายใต้การอนุมัติของสหรัฐ สำหรับข้อห้ามใช้ในการอนุมัติของยุโรปมีเพียงข้อสังเกตเบื้องต้นเกี่ยวกับภาวะภูมิไวเกิน

ผลข้างเคียง

นอกเหนือจากผลกระทบต่อทางเดินอาหารที่ไม่จำเพาะเจาะจง เช่น อาการท้องผูก (ในผู้ป่วยร้อยละ 34) และคลื่นไส้ (ร้อยละ 22) ผลข้างเคียงที่พบบ่อยในการทดลองได้แก่ อาการบวมน้ำ (ร้อยละ 34) ปวดกล้ามเนื้อ (ร้อยละ 31) ภาวะโลหิตจาง (ตรวจวัดมีจำนวนเม็ดเลือดแดงต่ำ) ความผิดปกติของการมองเห็น อาการไวแสง และผื่น (ทั้งหมดต่ำกว่าร้อยละ 20) ผลข้างเคียงที่ร้ายแรงเกิดขึ้นผู้ป่วยร้อยละ 19 โดยเสียชีวิตร้อยละ 2.8

อันตรกิริยา

อเล็กทีนิบมีศักยภาพในการเกิดปฏิกริยาต่ำ ในขณะที่มันถูกเผาผลาญโดยเอนไซม์ตับ CYP3A4 ผลที่ตามมาตัวยับยั้งของเอนไซม์จะมีความเข้มข้นเพิ่มขึ้นในร่างกาย พวกมันจะลดความเข้มข้นของสารเมแทบอไลต์ M4 ในรูปออกฤทธิ์ ส่งผลให้มีประสิทธิผลโดยรวมเพียงเล็กน้อย ในทางกลับกัน ตัวกระตุ้น CYP3A4 จะลดความเข้มข้นของอเล็กทีนิบ และเพิ่มความเข้มข้นของ M4 ปฏิกริยาผ่านเอนไซม์ CYP อื่นและโปรตีนขนส่งไม่สามารถแยกออกได้ แต่ไม่น่าจะมีความสำคัญทางคลินิก

เภสัชวิทยา

ผังการเผาผลาญ ของอเล็กทีนิบ โดยอเล็กทีนิบและสารออกฤทธิ์ M4 เป็นสารประกอบหลักที่พบในระบบไหลเวียน ในขณะที่สารอื่นเป็น สารเมแทโบไลต์รอง

กลไกการออกฤทธิ์

สารนี้สกัดกั้นตัวรับเอนไซม์ไทโรซีนไคเนสอย่างมีศักยภาพและเจาะจงสองตัวได้แก่ อะนาพลาสติกลิมโฟมาไคเนส (ALK) และโปรโต-ออนโคยีน RET สารออกฤทธิ์ M4 มีฤทธิ์คล้ายต่อต้านกับ ALK ซึ่งการยับยั้ง ALK จะตามด้วยการขัดขวางเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์ รวมถึงเส้นทาง STAT3 และ PI3K/AKT/mTOR และทำให้เกิดการตายของเซลล์เนื้องอก (apoptosis)

เภสัชจลนศาสตร์

มีอัตราการดูดซึมยาได้อย่างสมบูรณ์เมื่อรับประทานพร้อมอาหารที่ร้อยละ 37 ความเข้มข้นในพลาสมาจะสูงสุดหลังจากผ่านไปสี่ถึงหกชั่วโมง และเข้าสู่สภาวะคงตัวภายในเจ็ดวัน การจับโปรตีนในพลาสมาของอเล็กทีนิบและ M4 มีค่ามากกว่าร้อยละ 99 เอนไซม์ที่มีหน้าที่หลักในการเผาผลาญอเล็กทีนิบคือ CYP3A4 ส่วนเอนไซม์ CYP อื่น ๆ และแอลดีไฮด์ดีไฮโดรจีเนส (aldehyde dehydrogenases) มีบทบาทเพียงเล็กน้อยเท่านั้น อเล็กทีนิบ และ M4 คิดเป็นร้อยละ 76 ของสารในระบบไหลเวียน ในขณะที่ส่วนที่เหลือเป็นสารเมแทโบไลต์รอง

ครึ่งชีวิตในพลาสมาของอเล็กทีนิบคือ 32.5 ชั่วโมง และของ M4 คือ 30.7 ชั่วโมง ถูกขับออกทางอุจจาระร้อยละ 98 โดยร้อยละ 84 เป็นอเล็กทีนิบที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลง และร้อยละ 6 เป็น M4 ส่วนการขับออกทางปัสสาวะพบน้อยกว่าร้อยละ 1

เคมี

อเล็กทีนิบมีค่า pK_a เท่ากับ 7.05 การใช้งานอยู่ในรูปของไฮโดรคลอไรด์ซึ่งมีลักษณะเป็นก้อนผงสีขาวถึงขาวเหลือง

แหล่งข้อมูลอื่น

คอมมอนส์ มีภาพและสื่อเกี่ยวกับ: อเล็กทีนิบ

• "Alectinib", Drug Information Portal, U.S. National Library of Medicine