สารเคมีพิษถูกใช้เป็นอาวุธมานานหลายพันปี แต่การใช้อาวุธเคมีในวงกว้างเกิดขึ้นครั้งแรกในสงครามโลกครั้งที่หนึ่ง โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อทำลายขวัญ สร้างความบาดเจ็บและคร่าชีวิตทหารในสนามเพลาะ อาวุธเหล่านี้มีตั้งแต่แก๊สน้ำตาที่ก่อความระคายเคืองไปจนถึงฟอสจีน คลอรีนและแก๊สมัสตาร์ดที่ทำให้เสียชีวิต การสงครามเคมีเป็นส่วนสำคัญหนึ่งในสงครามโลกครั้งที่หนึ่ง ทำให้มีผู้เสียชีวิตประมาณ 90,000 รายจากผู้ประสบภัยแก๊สทั้งหมด 1.2 ล้านราย แก๊สต่างจากอาวุธส่วนใหญ่ที่พัฒนาในช่วงนี้เนื่องจากมีการคิดค้นวิธีป้องกันอย่างหน้ากากกันแก๊สในภายหลัง อย่างไรก็ตามแก๊สถูกใช้เป็นอาวุธมากขึ้นในช่วงปลายสงครามแม้ประสิทธิผลโดยรวมจะลดลง บางครั้งการสงครามเคมีนี้แสดงภาพของสงครามโลกครั้งที่หนึ่งเป็น "สงครามของนักเคมี" และเป็นช่วงเวลาที่อาวุธอานุภาพทำลายล้างสูงเกิดขึ้น
ฝรั่งเศสเป็นชาติแรกที่ใช้แก๊สน้ำตาในรูปแบบระเบิดมือในเดือนสิงหาคม ค.ศ. 1914 การใช้แก๊สเป็นอาวุธในวงกว้างเกิดขึ้นครั้งแรกในเดือนมกราคม ค.ศ. 1915 เมื่อฝ่ายเยอรมันโจมตีฝ่ายรัสเซียในยุทธการที่โบลิมอฟด้วยกระสุนปืนใหญ่บรรจุไซลิลโบรไมด์ซึ่งเป็นสารก่อระคายเคืองแต่ล้มเหลว คลอรีนเป็นแก๊สพิษร้ายแรงชนิดแรกที่ใช้ในสงคราม โดยในเดือนเมษายน ค.ศ. 1915 กองทัพเยอรมันปล่อยแก๊สคลอรีนถึง 168 ตันในยุทธการที่อีเปอร์ครั้งที่สอง ต่อมาในเดือนสิงหาคม ค.ศ. 1915 ฝ่ายเยอรมันใช้แก๊สคลอรีนในการสู้รบกับทหารรัสเซียที่รักษาป้อมโอโซเวียซก่อนจะล่าถอยในเหตุการณ์การโจมตีของคนตาย
แต่เนื่องจากคลอรีนเป็นแก๊สสีเขียวมีกลิ่นแรงจึงตรวจจับได้ง่าย ต่อมาฝรั่งเศสจึงพัฒนาฟอสจีนซึ่งเป็นแก๊สพิษร้ายแรงไม่มีสี กลิ่นคล้าย "หญ้าตัดใหม่" ขึ้นในปี ค.ศ. 1915 เดือนธันวาคม ค.ศ. 1915 กองทัพเยอรมันได้ใช้แก๊สผสมฟอสจีน-คลอรีนในการโจมตีกองทัพบริติชใกล้เมืองอีเปอร์ ขณะที่แก๊สมัสตาร์ดซึ่งเป็นสารพุพองถูกใช้เป็นอาวุธครั้งแรกโดยฝ่ายเยอรมันในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 1917 หลายสัปดาห์ก่อนยุทธการที่พาสเชนเดล หลังจากนั้นแก๊สกลายเป็นอาวุธมาตรฐานที่ใช้สนับสนุนการโจมตี แต่อำนาจทำลายล้างลดลงเนื่องจากมาตรการรับมือที่ดีขึ้น
การใช้แก๊สพิษโดยคู่สงครามหลักทั้งหมดในสงครามโลกครั้งที่หนึ่งถือเป็นอาชญากรรมสงครามเนื่องจากละเมิดปฏิญญากรุงเฮกว่าด้วยแก๊สสำลัก ค.ศ. 1899 และอนุสัญญากรุงเฮกว่าด้วยการสงครามทางบก ค.ศ. 1907 ซึ่งห้ามการใช้ "สารพิษหรืออาวุธมีพิษ" ในสงคราม ความน่ากลัวและความรู้สึกต่อต้านจากสาธารณะเป็นปัจจัยหนึ่งที่ทำให้มีการโจมตีด้วยแก๊สน้อยลงในสงครามโลกครั้งที่สอง แต่กระนั้นแก๊สพิษมีบทบาทสำคัญในฮอโลคอสต์