โดเนพีซิล

โดเนพีซิล

ข้อมูลทางคลินิก
ชื่อทางการค้า	อะริเซ็ปต์เป็นต้น
AHFS/Drugs.com	โมโนกราฟ
MedlinePlus	a697032
ระดับความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์	AU: B3 US: C (ยังไม่ชี้ขาด)
ช่องทางการรับยา	ทางปาก (ยาเม็ด)
รหัส ATC	N06DA02 (WHO)
กฏหมาย
สถานะตามกฏหมาย	AU: S4 (ต้องใช้ใบสั่งยา) US: ℞-only In general: ℞ (Prescription only)
ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์
ชีวประสิทธิผล	100%
การจับกับโปรตีน	96%
ครึ่งชีวิตทางชีวภาพ	70 ชม.
การขับออก	0.11-0.13 (L/h/kg)
ตัวบ่งชี้
ชื่อตามระบบ IUPAC (RS)-2-[(1-Benzyl-4-piperidyl)methyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one
เลขทะเบียน CAS	120014-06-4[CAS]
PubChem CID	3152
IUPHAR/BPS	6599
DrugBank	DB00843  7
ChemSpider	3040  7
UNII	8SSC91326P
KEGG	D07869  7
ChEBI	CHEBI:53289  7
ChEMBL	CHEMBL502  7
PDB ligand	E20 (PDBe, RCSB PDB)
ECHA InfoCard	100.125.198
ข้อมูลทางกายภาพและเคมี
สูตร	C24H29NO3
มวลต่อโมล	379.50 g·mol−1
แบบจำลอง 3D (JSmol)	Interactive image
ไครัลลิตี	ของผสมแรซีมิก
SMILES O=C2c1cc(OC)c(OC)cc1CC2CC4CCN(Cc3ccccc3)CC4
InChI InChI=1S/C24H29NO3/c1-27-22-14-19-13-20(24(26)21(19)15-23(22)28-2)12-17-8-10-25(11-9-17)16-18-6-4-3-5-7-18/h3-7,14-15,17,20H,8-13,16H2,1-2H3  7 Key:ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N  7
(verify)
สารานุกรมเภสัชกรรม

ยา โดเนพีซิล (อังกฤษ: Donepezil) มีชื่อการค้าเป็นต้นว่า อะริเซ็ปต์ (อังกฤษ: Aricept) เป็นยารักษาโรคอัลไซเมอร์ โดยดูจะมีประโยชน์เล็กน้อยทางจิตใจและการดำเนินชีวิต แต่ไม่มีหลักฐานว่าเปลี่ยนการดำเนินของโรค ควรเลิกใช้ถ้าไม่ปรากฏประโยชน์ เป็นยากินทางปาก

ผลข้างเคียงสามัญรวมความคลื่นไส้ นอนไม่หลับ ความก้าวร้าว ท้องร่วง เหนื่อย และตะคริว ผลข้างเคียงรุนแรงอาจรวมหัวใจเต้นผิดจังหวะ ปัญหาถ่ายปัสสาวะ และการชัก ยามีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์อะซีทิลโคลิเนสเทเรสแบบผันกลับได้ (reversible acetylcholinesterase inhibitor)

ยาได้รับอนุมัติให้ใช้ทางการแพทย์ในสหรัฐปี 1996 ปัจจุบันมีขายเป็นยาสามัญ ในสหราชอาณาจักร กระทรวงสาธารณสุขอังกฤษเสียค่าใช้จ่ายประมาณ 0.52 ปอนด์สเตอร์ลิง (ประมาณ 21 บาท) สำหรับยากินเดือนหนึ่ง ส่วนราคาขายส่งของยาประมาณเดียวกันในสหรัฐอยู่ที่ 1.38 ดอลลาร์สหรัฐ (ประมาณ 44 บาท) ในปี 2019 เป็นยาที่แพทย์จ่ายมากที่สุดเป็นอันดับ 98 ในสหรัฐ

การแพทย์

โรคอัลไซเมอร์

ไม่มีหลักฐานว่าโดเนพีซิลหรือยาที่คล้ายกันอื่น ๆ สามารถเปลี่ยนการดำเนินของโรคอัลไซเมอร์ งานศึกษามีกลุ่มควบคุมระยะ 6-12 เดือน แสดงประโยชน์พอควรทางประชานและพฤติกรรม สถาบันไนซ์ (NICE) แห่งสหราชอาณาจักรแนะนำให้เป็นยาทางเลือกเพื่อรักษาโรคอัลไซเมอร์ที่เป็นอ่อน ๆ จนถึงปานกลาง แต่ควรติดตามคนไข้บ่อย ๆ แล้วเมื่อไม่ได้ประโยชน์อย่างสำคัญ ก็ควรเลิกยา ในปี 2006 องค์การอาหารและยาสหรัฐอนุมัติให้ใช้ยารักษาภาวะสมองเสื่อมตั้งแต่อ่อน ปานกลาง ไปจนถึงรุนแรงสำหรับคนไข้โรคอัลไซเมอร์

ผลไม่พึงประสงค์

ในการทดลองทางคลินิก อาการไม่พึงประสงค์จากยาที่ทำให้คนไข้เลิกกินยารวมความคลื่นไส้ ท้องร่วง และอาเจียน ผลข้างเคียงอื่น ๆ รวมการนอนไม่หลับ ตะคริว และไม่อยากอาหาร ผลข้างเคียงโดยมากพบในคนไข้ที่กินยาขนาด 23 มก. เทียบกับ 10 มก. ผลข้างเคียงจะดีขึ้นเมื่ออดทนใช้ยาต่อ

ข้อควรระวัง

ยาควรใช้อย่างระวังในคนไข้ที่มีโรคหัวใจ ปัญหาการนำไฟฟ้าของหัวใจ โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง โรคหืด หัวใจเต้นผิดจังหวะรุนแรง และกลุ่มอาการซิคไซนัส คนไข้แผลเปื่อยเพปติก (PUD) หรือผู้กำลังกินยายาแก้อักเสบชนิดไม่ใช่สเตอรอยด์ (NSAIDS) ควรระวังเพราะมีโอกาสเลือดออกในกระเพาะลำไส้สูงขึ้น หัวใจเต้นช้าและการเป็นลมก็พบด้วยในคนไข้ที่มีปัญหาหัวใจ อาการเหล่านี้มีโอกาสสูงกว่าเมื่อเริ่มรักษาหรือพึ่งเพิ่มขนาดยา แม้การชักจะมีน้อย แต่คนเสี่ยงชักก็ควรระวัง

ถ้ากินยาทุกวันแล้วพัก 7 วันหรือน้อยกว่านั้น เมื่อกลับกินยาใหม่ แนะนำให้กินขนาดเดิม แต่ถ้าพักเกิน 7 วัน แนะนำให้เริ่มที่ 5 มก./วัน

กลไกการทำงาน

ยาจะเชื่อมกับเอนไซม์โคลิเนสเทเรส (cholinesterase) โดยระงับฤทธิ์ของเอนไซม์อย่างผันกลับได้ เป็นการห้ามการแยกสลายด้วยน้ำ (hydrolysis) ของสารสื่อประสาทอะซีทิลโคลีน (acetylcholine) แล้วเพิ่มความเข้มข้นของอะซีทิลโคลีนที่ไซแนปส์ประสาทแบบโคลิเนอร์จิก (cholinergic คือมีอะซีทิลโคลีนเป็นสารสื่อประสาท)

กลไกการทำงานอย่างละเอียดของยาในคนไข้โรคอัลไซเมอร์ยังไม่ชัดเจน แน่นอนว่า โรคอัลไซเมอร์เกี่ยวกับความเสียหายอย่างสำคัญของระบบประสาทแบบโคลิเนอร์จิก ยอมรับกันโดยทั่วไปว่า อาการของโรคสัมพันธ์กับความบกพร่องของระบบโคลิเนอร์จิกเช่นนี้ โดยเฉพาะในเปลือกสมองและส่วนสมองอื่น ๆ มีข้อสังเกตว่า hippocampal formation มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการใส่ใจ ความจำ และการเรียนรู้ ประสาทโคลิเนอร์จิกในระบบประสาทกลางที่เสียหายรุนแรงพบว่า มีสหสัมพันธ์กับความรุนแรงของความพิการทางประชาน

นอกจากฤทธิ์ยับยั้งอะซีทิลโคลิเนสเทเรสแล้ว ยายังเป็นตัวทำการที่มีกำลังต่อหน่วยรับ σ₁ (sigma-1 receptor โดยมี K_i = 14.6 nM) และพบว่า มีผลระงับการเสียความจำของสัตว์โดยอาศัยกลไกนี้

สเตอริโอเคมิสตรี

ยาเป็นของผสมแรซีมิก (racemic mixture หรือ racemate)

Enantiomers
(R)-Donepezil	(S)-Donepezil

ประวัติ

โดเนพีซิลระงับเอนไซม์อะซีทิลโคลิเนสเทเรสของปลากระเบนไฟฟ้าแปซิฟิก (Torpedo californica)

ยาเม็ดอะริเซ็ปต์ขนาด 10 มก.

ในปี 1983 บริษัทญี่ปุ่น (Eisai) ได้เริ่มงานวิจัยที่นำไปสู่การพัฒนายา ในปี 1996 บริษัทได้รับอนุมัติจากองค์การอาหารและยาสหรัฐให้ขายยาในชื่อการค้าอะริเซ็ปต์ (Aricept) ซึ่งบริษัทร่วมวางตลาดกับบริษัทไฟเซอร์

ในปี 2011 นี่เป็นยารักษาโรคอัลไซเมอร์ซึ่งขายดีที่สุดในโลก ยาสามัญแรกเริ่มขายในเดือนพฤศจิกายน 2010 เมื่อองค์การอาหารและยาสหรัฐอนุมัติสูตรยาของบริษัทแรนแบ็กซี่แล็บ (Ranbaxy Labs) ในเดือนเมษายน 2011 องค์กรอนุมัติให้วางตลาดยาสามัญสูตรที่สองจากบริษัทว็อกฮาร์ดต (Wockhardt)

งานวิจัย

ยาได้ทดสอบกับความผิดปกติทางประชาน (cognitive disorder) อื่น ๆ รวมทั้งภาวะสมองเสื่อมเหตุลิวอี้บอดี้ (รวมที่เกิดจากโรคพาร์คินสัน) และภาวะสมองเสื่อมเหตุหลอดเลือด (vascular dementia) แต่ก็ไม่ได้รับอนุมัติให้ใช้รักษาโรคเหล่านี้ ยาพบว่า ช่วยปรับปรุงการหยุดหายใจเมื่อหลับ (sleep apnea) สำหรับคนไข้โรคอัลไซเมอร์ และยังช่วยปรับปรุงการเดินด้วย

ยายังได้ศึกษาในคนไข้ที่พิการทางประชานแบบอ่อน ๆ โรคจิตเภท โรคสมาธิสั้น คนไข้หลังการผ่าตัดบายพาสหัวใจที่พิการทางประชาน คนไข้พิการทางประชานที่สัมพันธ์กับโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง, CADASIL และกลุ่มอาการดาวน์ งานทดลอง 3 ปีของสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (สหรัฐอเมริกา) กับผู้ที่พิการทางประชานแบบอ่อน ๆ พบว่า ยาดีกว่ายาหลอกเพื่อชะลอการแย่ลงของภาวะสมองเสื่อมในระยะ 18 เดือนแรกของงาน แต่ก็พบว่าไม่คงยืนเช่นนั้นเมื่อถึง 36 เดือน ในงานวิเคราะห์ทุติยภูมิ กลุ่มย่อยที่มีจีโนไทป์ apolipoprotein E4 พบว่า ได้ประโยชน์จากยาอย่างคงยืนตลอดงานศึกษา อย่างไรก็ดีในปัจจุบัน ยังไม่มีข้อบ่งให้ใช้ยาป้องกันภาวะสมองเสื่อม

โรคสมาธิสั้น

การเพิ่มยานี้กับยารักษาโรคสมาธิสั้นที่มีอยู่แล้วพบว่า ได้ผลไม่สม่ำเสมอ ในคนไข้กลุ่มอาการทูเร็ต (Tourette syndrome) และมีโรคสมาธิสั้น ยาอาจลดอาการกล้ามเนื้อกระตุก (tic) แม้จะไม่มีผลต่ออาการของโรคสมาธิสั้น

ความผิดปกติทางพัฒนาการแบบกระจายไปทั่ว

ยานี้พร้อมกับยาที่มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์โคลิเนสเทเรสอื่น ๆ เสนอว่า มีโอกาสช่วยแก้พฤติกรรมที่มีปัญหา ความหงุดหงิด ดำเนินกิจกรรมมากเกิน (hyperactivity) และปัญหาการสื่อสารทางสังคมซึ่งปกติพบในคนไข้ที่มีความผิดปกติทางพัฒนาการแบบกระจายไปทั่ว (ทั้ง PDD และ PDD-NOS) หรือออทิซึมสเปกตรัม

เชิงอรรถ

แหล่งข้อมูลอื่น

• Brenner, George D.; George M. Brenner (2000). Pharmacology. Philadelphia: W. B. Saunders. ISBN 978-0-7216-7757-6.
• Louise Welbanks (2000). Compendium of Pharmaceuticals and Specialities, 2000 (25th ed.). Canadian Pharmaceutical Assn. ISBN 978-0-919115-76-7.
• Aricept entry at Drugs.com
• 3D Molecular structure of Donepezil
• Acetylcholinesterase: A gorge-ous enzyme Article describing structure of target enzyme acetylcholinesterase at PDBe