เอ็น-ไนโตรโซไดเมทิลามีน

N-Nitrosodimethylamine
ชื่อพิเศษที่ IUPAC กำหนด N,N-Dimethylnitrous amide
เลขทะเบียน
เลขทะเบียน CAS	[62-75-9][CAS]
PubChem	6124
EC number	200-549-8
UN number	3382
KEGG	C14704
MeSH	Dimethylnitrosamine
ChEBI	35807
RTECS number	IQ0525000
SMILES	CN(C)N=O
ChemSpider ID	5894
คุณสมบัติ
สูตรโมเลกุล	C2H6N2O
มวลโมเลกุล	74.08 g mol−1
ลักษณะทางกายภาพ	น้ำมันสีเหลือง
กลิ่น	จาง, ลักษณะเฉพาะ
ความหนาแน่น	1.005 กรัม/มิลลิลิตร
จุดเดือด	153 °C, 426.2 K, 307 °F
ความสามารถละลายได้ ใน น้ำ	290 มิลลิกรัม/มิลลิลิตร (ที่ 20 °C)
log P	−0.496
ความดันไอ	700 Pa (ที่ 20 °C)
ดัชนีหักเหแสง (nD)	1.437
อุณหเคมี
เอนทัลปีมาตรฐานของการเผาไหม้ (ΔcHo298)	1.65 MJ/mol
ความอันตราย
GHS pictograms
อันตรายหลัก	สารก่อมะเร็ง, เป็นพิษร้ายแรง
NFPA 704	2 4 0
U.S. Permissible exposure limit (PEL)	OSHA-Regulated Carcinogen
LD50	37.0 มิลลิกรัม/กิโลกรัม (ทางปาก, หนูทดลอง)
สารประกอบอื่นที่เกี่ยวข้องกัน
สารประกอบที่เกี่ยวข้อง	Dimethylamine N-Nitrosodiethylamine
หากมิได้ระบุเป็นอื่น ข้อมูลข้างต้นนี้คือข้อมูลสาร ณ ภาวะมาตรฐานที่ 25 °C, 100 kPa
สถานีย่อย:เคมี

เอ็น-ไนโตรโซไดเมทิลามีน (N-Nitrosodimethylamine; NDMA) หรือที่เรียกว่า ไดเมทิลไนโตรซามีน (dimethylnitrosamine; DMN) เป็นสารประกอบอินทรีย์ที่มีสูตรทั่วไป (CH₃)₂NNO เป็นหนึ่งในสารพื้นฐานที่สุดในกลุ่มขนาดใหญ่ของสารประกอบ เอ็น-ไนโตรซามีน ลักษณะเป็นน้ำมันสีเหลืองซึ่งระเหยง่าย เอ็นดีเอ็มเอได้รับความสนใจอย่างกว้างขวางจากการเป็นพิษต่อตับสูงและเป็นสารก่อมะเร็งในสัตว์ทดลอง

อุบัติการณ์

น้ำดื่ม

สิ่งที่มากกว่าข้อกังวลทั่วไปคือ เอ็นดีเอ็มเอถูกผลิตขึ้นได้โดยการบำบัดน้ำด้วยกระบวนการเติมคลอรีนหรือด้วยสารฆ่าเชื้อคลอรามีน คำถามคือปริมาณที่เกิดขึ้น ในรัฐแคลิฟอร์เนีย ประเทศสหรัฐ ระดับที่อนุญาตคือ 10 นาโนกรัม/ลิตร ส่วนรัฐออนแทรีโอ ประเทศแคนาดา กำหนดมาตรฐานไว้ที่ 9 นาโนกรัม/ลิตร ปัญหาอาจเกิดมากขึ้นสำหรับน้ำรีไซเคิลที่มีสารไดเมทิลามีน นอกจากนี้เอ็นดีเอ็มเอสามารถก่อตัวหรือถูกกรองระหว่างการบำบัดน้ำโดยใช้เรซินแลกเปลี่ยนประจุลบ

การปนเปื้อนเอ็นดีเอ็มเอในน้ำดื่มเป็นเรื่องที่น่ากังวลเป็นพิเศษ จากความเข้มข้นเพียงเล็กน้อยแต่เป็นอันตราย ความยากลำบากในการตรวจจับที่ระดับความเข้มข้นนี้ และความยากลำบากในการกำจัดออกจากน้ำดื่ม ซึ่งไม่สามารถกำจัดออกโดยใช้ถ่านกัมมันต์และปนเปื้อนในดินได้ง่าย

ระดับความเข้มของรังสีเหนือม่วงที่ค่อนข้างสูงในช่วงความยาวคลื่น 200 ถึง 260 นาโนเมตรสามารถทำลายพันธะ N–N ดังนั้นจึงอาจนำมาใช้เพื่อลดระดับของเอ็นดีเอ็มเอได้ นอกจากนี้การกรองระบบรีเวิร์สออสโมซิสสามารถกำจัดเอ็นดีเอ็มเอได้ประมาณร้อยละ 50

เนื้อสัตว์แปรรูปประเภทเนื้อหมัก

พบเอ็นดีเอ็มเอในระดับต่ำในอาหารบริโภคของมนุษย์จำนวนมาก รวมทั้งเนื้อสัตว์ที่หมักเกลือ (cured meat) ปลา และเบียร์ เช่นเดียวกับการใช้ผลิตภัณฑ์ยาสูบและการสูดดมควันบุหรี่

เชื้อเพลิงจรวด

ไดเมทิลไฮดราซีนที่ไม่สมมาตร (UDMH) ซึ่งเป็นเชื้อเพลิงจรวด เป็นสารตั้งต้นที่มีประสิทธิภาพสูงสำหรับเอ็นดีเอ็มเอ

(CH₃)₂NNH₂ + 2O → (CH₃)₂NNO + H₂O

น้ำบาดาลใกล้จุดปล่อยจรวดมักพบมีปริมาณเอ็นดีเอ็มเอในระดับสูง

การควบคุม

สหรัฐ

สำนักงานปกป้องสิ่งแวดล้อมสหรัฐ (EPA) ระบุว่าความเข้มข้นสูงสุดที่ยอมรับได้ของเอ็นดีเอ็มเอในน้ำดื่มคือ 7 นาโนกรัม/ลิตร ณ เดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2563 อีพีเอไม่ได้กำหนดระดับสารปนเปื้อนสูงสุดตามกฎระเบียบ (MCL) สำหรับน้ำดื่ม

เอ็นดีเอ็มเอในปริมาณสูง "มีพิษต่อตับซึ่งมีศักยภาพที่อาจทำให้เกิดพังผืดของตับ" ในหนูทดลอง มีการรายงานผลที่ชัดเจนในการเหนี่ยวนำเนื้องอกของตับในหนูทดลองหลังจากได้รับเอ็นดีเอ็มเอในปริมาณต่ำเป็นเวลานาน ผลกระทบที่เป็นพิษต่อมนุษย์นั้นอนุมานได้จากการทดลองกับสัตว์ แต่ยังไม่มีผลการทดลองที่เป็นที่ยอมรับ

เอ็นดีเอ็มเอถูกจัดประเภทเป็นสารอันตรายอย่างยิ่งในสหรัฐ ตามที่กำหนดไว้ในมาตรา 302 ของกฎหมายการวางแผนฉุกเฉินและสิทธิชุมชนของสหรัฐ (42 U.S.C. 11002) และอยู่ภายใต้ข้อกำหนดการรายงานที่เข้มงวดโดยโรงงานที่ผลิต จัดเก็บ หรือใช้ในปริมาณมาก

สหภาพยุโรป

ในเดือนกรกฎาคม พ.ศ. 2563 คณะกรรมการผลิตภัณฑ์ยาเพื่อการใช้งานของมนุษย์ (CHMP) ขององค์การยาแห่งสหภาพยุโรป (EMA) ได้ออกความเห็นที่ต้องการกำหนดให้บริษัทต่าง ๆ ดำเนินมาตรการเพื่อจำกัดการมีอยู่ของสารกลุ่มไนโตรซามีนในยาของมนุษย์ให้มากที่สุดและเพื่อรับรองระดับของสิ่งเจือปนเหล่านี้จะไม่เกินขีดจำกัดที่กำหนดไว้ไนโตรซามีนจัดอยู่ในประเภทที่น่าจะเป็นสารก่อมะเร็งในมนุษย์ ขีดจำกัดของไนโตรซามีนในยาถูกกำหนดโดยใช้มาตรฐานที่ตกลงกันในระดับสากล (ICH M7(R1)) โดยพิจารณาจากการสัมผัสตลอดชีวิต โดยทั่วไปผู้คนไม่ควรมีความเสี่ยงตลอดชีวิตของโรคมะเร็งที่เกิน 1 ใน 100,000 จากไนโตรซามีนในยาที่ใช้

หน่วยงานกำกับดูแลของสหภาพยุโรปเริ่มตระหนักถึงไนโตรซามีนในยาในช่วงกลางปี ​​พ.ศ. 2561 และดำเนินการด้านกฎระเบียบ รวมถึงการเรียกคืนยาและการหยุดการใช้สารออกฤทธิ์จากผู้ผลิตบางราย ต่อมาการตรวจสอบของคณะกรรมการซีเอชเอ็มพี ของยารักษาความดันโลหิตสูงกลุ่มมีชื่อสามัญลงท้ายว่า "-ซาร์แทน" (-sartan) ในปี พ.ศ. 2562 นำไปสู่ข้อกำหนดใหม่สำหรับการผลิตยากลุ่มซาร์แทน ในขณะที่การทบทวนยาแรนิทิดีนในปี พ.ศ. 2563 แนะนำให้ระงับการใช้ยาแรนิทิดีนทั่วทั้งสหภาพยุโรป

เคมี

จากการศึกษาด้วยผลึกวิทยารังสีเอกซ์โมเลกุลแกน C₂N₂O ของเอ็นดีเอ็มเอเป็นแบบระนาบ ไนโตรเจนอะตอมกลางจับกับกลุ่มเมทิลสองกลุ่มและกลุ่ม NO โดยมีมุมพันธะ 120° ความยาวพันธะ N-N และ N-O คือ 1.32 และ 1.26 อังสตรอมตามลำดับ

เอ็นดีเอ็มเอก่อรูปจากสารประกอบที่มีไดเมทิลามีนหลายชนิด เช่น การไฮโดรไลซิสของไดเมทิลฟอร์มาไมด์ ไดเมทิลลามีนไวต่อการเกิดออกซิเดชันต่อไดเมทิลไฮดราซีนที่ไม่สมมาตร ซึ่งจะออกซิไดซ์ในอากาศเป็นเอ็นดีเอ็มเอ

ในห้องปฏิบัติการเอ็นดีเอ็มเอสามารถสังเคราะห์ได้โดยปฏิกิริยาของกรดไนตรัสกับไดเมทิลามีน

HONO + (CH₃)₂NH → (CH₃)₂NNO + H₂O

กลไกการก่อมะเร็งเกี่ยวข้องกับขั้นตอนการกระตุ้นการเผาผลาญซึ่งส่งผลให้เกิดเมทิลไดอะโซเนียมซึ่งเป็นสารนำอัลคาลอยด์

การกระตุ้นการเผาผลาญของเอ็นดีเอ็มเอมีความเกี่ยวข้องกับสาเหตุของมะเร็ง

การใช้เป็นยาพิษ

มีหลายเหตุการณ์ที่เอ็นดีเอ็มเอถูกใช้โดยเจตนาเพื่อวางยาพิษบุคคลอื่นซึ่งได้รับความสนใจจากสื่อมวลชน ในปี พ.ศ. 2521 ครูในเมืองอุล์ม ประเทศเยอรมนีตะวันตก ถูกตัดสินจำคุกตลอดชีวิตในข้อหาพยายามฆ่าภรรยาของเขาโดยวางยาพิษโดยใส่เอ็นดีเอ็มเอลงในแยมและป้อนให้เธอ ทั้งภรรยาและครูเสียชีวิตในเวลาต่อมาด้วยภาวะตับวาย

ในปี พ.ศ. 2521 สตีเวน รอย ฮาร์เปอร์ได้ฉีดเอ็นดีเอ็มเอลงในขวดน้ำมะนาวที่บ้านของครอบครัวจอห์นสันในเมืองโอมาฮา รัฐเนแบรสกา เหตุการณ์ดังกล่าวส่งผลให้ดูแอน จอห์นสัน อายุ 30 ปีและแชด เชลตัน อายุ 11 เดือนเสียชีวิต ฮาร์เปอร์ถูกตัดสินประหารชีวิตจากอาชญากรรมของเขา แต่เขาได้ฆ่าตัวตายในคุกก่อนที่จะถูกประหาร

ในคดีวางยาพิษฟู่ตั้นในปี พ.ศ. 2556 หวง หยาง (黄洋) นักศึกษาแพทย์ระดับบัณฑิตศึกษาที่มหาวิทยาลัยฟู่ตั้นในนครเซี่ยงไฮ้ ประเทศจีน ตกเป็นเหยื่อของการวางยาพิษ ซึ่งหวงถูกวางยาโดยหลิน เซินฮ่าว (林森浩) เพื่อนร่วมห้องของเขา ซึ่งได้ใส่เอ็นดีเอ็มเอลงในเครื่องทำน้ำเย็นในห้องพักของพวกเขา หลินอ้างว่าเขาแค่ต้องการทำเป็นเรื่องตลกของวันเมษาหน้าโง่เท่านั้น เขาได้รับโทษประหารชีวิตและถูกประหารในปี พ.ศ. 2558

ในปี พ.ศ. 2561 เอ็นดีเอ็มเอถูกนำมาใช้ในการพยายามวางยาพิษที่มหาวิทยาลัยควีนในเมืองคิงส์ตัน รัฐออนแทรีโอ ประเทศแคนาดา

การปนเปื้อนของยา

ในปี พ.ศ. 2561 และอีกครั้งในปี 2562 มีการเรียกเก็บยาวาลซาร์แทนของหลายบริษัทเนื่องจากการปนเปื้อนด้วยเอ็นดีเอ็มเอ ในปี พ.ศ. 2562 มีการเรียกเก็บยาแรนิทิดีนทั่วโลกเนื่องจากการปนเปื้อนเอ็นดีเอ็มเอ ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2562 องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) ได้เริ่มทดสอบตัวอย่างยารักษาโรคเบาหวาน เมตฟอร์มินสำหรับการปนเปื้อนเอ็นดีเอ็มเอ การประกาศของเอฟดีเอเกิดขึ้นหลังจากการเรียกคืนเมตฟอร์มินสามรุ่นในประเทศสิงคโปร์ และคำขอขององค์การยาแห่งสหภาพยุโรปให้ผู้ผลิตยาทำการทดสอบหาเอ็นดีเอ็มเอ

ในเดือนกันยายน พ.ศ. 2562 มีการพบเอ็นดีเอ็มเอในผลิตภัณฑ์ยาแรนิทิดีนจากผู้ผลิตหลายราย ส่งผลให้มีการเรียกเก็บคืน ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2563 แรนิทิดีนถูกถอนออกจากตลาดในสหรัฐ ถูกระงับการจำหน่ายในสหภาพยุโรปและออสเตรเลียเนื่องจากความกังวลเกี่ยวกับเอ็นดีเอ็มเอ

ในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2564 มีการเรียกคืนยาประเภท 2 ตามรัฐบัญญัติสารควบคุม (Controlled Substances Act) สำหรับเมตฟอร์มินไฮโดรคลอไรด์ 500 มิลลิกรัม/5 มิลลิลิตร (สารละลายสำหรับรับประทาน) ของบริษัท Rosemont Pharmaceuticals ซึ่งวางจำหน่ายครั้งแรกในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2563 เนื่องจากมีการระบุระดับของเอ็นดีเอ็มเอที่สูงกว่าที่ยอมรับได้

ผลกระทบต่อระบบทางชีวภาพ

มีการศึกษาพบว่าเอ็นดีเอ็มเอรบกวนกระบวนการสังเคราะห์อาร์จินีน การดูแลรักษาจีโนมในไมโตคอนเดรีย และการซ่อมแซมความเสียหายของดีเอ็นเอในยีสต์

แหล่งข้อมูลอื่น

• Nitrosodimethylamine (NDMA). SF Public Utilities Commission.
• Pocket Guide to Chemical Hazards. ศูนย์ควบคุมโรคติดต่อสหรัฐ, สถาบันความปลอดภัยและอนามัยในการทำงานแห่งชาติสหรัฐ.
• Method Development for the Determination of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) in Drinking Water. สำนักงานปกป้องสิ่งแวดล้อมสหรัฐ.
• SFPUC NDMA White Paper. Santa Clara Valley Water District.
• Public Health Statement for n-Nitrosodimethylamine. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR).
• Toxicological Profile for n-Nitrosodimethylamine CAS# 62-75-9. Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR).